Situado no campus da faculdade fictícia "Miskatonic University" em Arkham, Massachusetts, onde todos os tipos de eventos fantásticos e não mundanos são conhecidos por se desenrolar na tradição de Lovecraft, THE RESONATOR: MISKATONIC U segue seis alunos talentosos enquanto eles navegam pela vida atrás de um deles, Crawford Tillinghast, constrói uma máquina conhecida como "Ressonador". A máquina permite experimentar dimensões múltiplas enquanto navega nas feras desagradáveis que habitam dentro delas. Mas as coisas se complicam quando Tillinghast percebe que o protótipo de sua criação não apenas liberou criaturas assassinas e mortais em seu mundo, mas também afetou sua própria realidade.