Horton é um elefante que, um dia, ouve um pedido de socorro vindo de uma partícula de poeira que flutua no ar. Surpreso, ele passa a desconfiar que possa existir vida dentro daquela partícula. Trata-se dos Quem, seres que ignoram a existência de vida fora da cidade em que vivem, a Quemlândia. Mesmo com todos à sua volta acreditando que perdeu o juízo, Horton decide ajudar os moradores de Quemlândia.